Her hücrenizde, uzunluğu yaklaşık iki metreyi bulan bir DNA bulunur ve bu molekül gün boyunca durmadan hasar görür. Güneşin morötesi ışınları, kimyasallar, hücrenin kendi metabolizması, hepsi genetik şifreyi aşındırır. Buna rağmen yıllarca, hatta onlarca yıl sağlıklı kalabiliyoruz. Bunun nedeni, hücrenin içinde çalışan sessiz bir “bakım ekibi”dir. 2015 Nobel Kimya Ödülü, bu ekibin nasıl çalıştığını aydınlatan üç bilim insanına verildi; onlardan biri, Mardinli bir Türk bilim insanı olan Aziz Sancar’dı.
Ödül kimlere, neden verildi?
Nobel Kimya Ödülü 2015’te İsveçli Tomas Lindahl, Amerikalı Paul Modrich ve Türkiye doğumlu Aziz Sancar’a, hücrelerin hasarlı DNA’yı nasıl onardığını ve genetik bilgiyi nasıl koruduğunu moleküler düzeyde haritalandırdıkları için verildi. Ödül 7 Ekim 2015’te Stockholm’de duyuruldu. Her biri DNA onarımının farklı bir yolunu çözdü:
- Tomas Lindahl: Baz kesip çıkarma onarımı (base excision repair). DNA’nın kendiliğinden bozulmalarını düzelten mekanizma.
- Paul Modrich: Yanlış eşleşme onarımı (mismatch repair). DNA kopyalanırken yapılan hataları düzelten sistem; Nobel duyurusunda bu mekanizmanın kopyalama hatalarını yaklaşık bin kat azalttığı belirtildi.
- Aziz Sancar: Nükleotid kesip çıkarma onarımı (nucleotide excision repair). Özellikle morötesi ışığın yol açtığı hasarı gideren mekanizma.
Üçünü birleştiren fikir şu: DNA, bir kez yazılıp unutulan bir metin değil, sürekli denetlenen ve düzeltilen bir belgedir.
Kimdir Aziz Sancar?
Sancar, 1946’da Mardin’in Savur ilçesinde doğdu. İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden mezun oldu, ardından ABD’ye giderek Teksas Üniversitesi’nde (Dallas) doktorasını tamamladı. Uzun yıllar ABD’de çalıştı; Nobel’i aldığında Kuzey Karolina Üniversitesi Chapel Hill Tıp Fakültesi’nde profesördü. Türkiye’de kendisinden, Orhan Pamuk’tan sonra Nobel kazanan ikinci Türk olarak söz edilir. Edebiyat tarafında Nobel’e uzanan başka bir hikâye için Orhan Pamuk ve Masumiyet Müzesi yazımıza göz atabilirsiniz.
Fotolyaz: Işıkla hasarı onaran enzim
Sancar’ın hikâyesi, bakterilerde bulunan fotolyaz adlı bir enzimle başlar. Morötesi ışık, DNA’daki komşu iki timin bazını birbirine yapıştırarak “timin dimeri” denen bir hasar oluşturur. Bu, bir fermuarın dişlerinin ters kenetlenmesine benzer; okuma mekanizması tıkanır. Fotolyaz, görünür ışığın (mavi ışığın) enerjisini kullanarak bu bağları kırar ve hasarı tersine çevirir. Yani bir enzim, ışıkla tamir yapar.
Sancar bu enzimin genini doktora yıllarında klonladı ve onun mekanizmasını incelemeye başladı. İlerleyen yıllarda araştırmasını başka bir soruya yöneltti: Karanlıkta da onarım olabiliyor mu? Bu soru onu bir sonraki büyük keşfe götürdü.
Nükleotid kesip çıkarma onarımı
Fotolyaz insan dahil plasentalı memelilerde işlevsel olarak bulunmaz; peki biz morötesi hasarı nasıl onarıyoruz? Sancar ve ekibi, bakterilerde UvrA, UvrB ve UvrC adlı proteinlerin birlikte çalıştığını gösterdi. Bu kompleks hasarlı bölgeyi tanıyor ve hasarın iki yanından DNA ipliğini keserek hasarlı parçayı çıkarıyor. Ardından başka enzimler boşluğu, sağlam olan karşı iplik örnek alınarak yeniden dolduruyor ve son olarak bağlanma tamamlanıyor.
Bunu bir kitapta hatalı bir cümleyi düzeltmeye benzetebiliriz: Hatalı cümleyi çevreleyen kısmı keser, çıkarırsınız; sonra aynı sayfanın yedek kopyasına bakarak yeniden yazarsınız. DNA’nın iki iplikli olması, bu “yedek kopya” mantığını mümkün kılar. Sancar’ın ekibi sonraki yıllarda aynı mantığın insan hücrelerinde de çalıştığını, bir hasarın yaklaşık otuz nükleotidlik bir parça olarak çıkarıldığını gösterdi.
Bu mekanizmanın tıbbi karşılığı net: Kesip çıkarma onarımı bozuk olan insanlarda, örneğin kalıtsal bir hastalık olan xeroderma pigmentosum‘da, güneş ışığına aşırı duyarlılık ve cilt kanseri riski çok yüksektir. Nobel duyurularında da Sancar’ın bu onarımı haritalandırdığı ve eksikliğinin güneşe maruz kalınca cilt kanserine yol açabileceğini gösterdiği vurgulandı.
Kriptokromlar ve biyolojik saat
Sancar’ın çalışmaları DNA onarımıyla sınırlı kalmadı. Fotolyaza çok benzeyen kriptokrom proteinlerini inceledi. Kriptokromlar fotolyazın akrabasıdır ama DNA onarmaz; bunun yerine canlıların günlük ritmini düzenleyen biyolojik saatte (sirkadiyen saat) rol oynar. Sancar’ın laboratuvarı, memelilerde kriptokromların bu saatin çekirdek bileşenlerinden olduğunu göstermesiyle tanınır. Bu alan ilerleyen yıllarda araştırmanın büyük bir kolu hâline geldi. Uyku düzeninin öğrenmeyle bağlantısını merak ediyorsanız uyku ve öğrenme yazımızı okuyabilirsiniz.
Sancar’ın çalışma tarzı: Sabırlı bir ısrar
Sancar’ın bilimsel yolculuğu, parlak bir tek hamleden çok uzun soluklu bir merakın hikâyesidir. Fotolyazla başlayan merak, karanlıkta onarım, ardından biyolojik saat gibi yeni sorulara uzandı. Bilim tarihinde böyle dönüşler sık görülür: Bir bulgu ilk anda sonuçsuz görünür, yıllar sonra başka bir sorunun anahtarı olur. Nobel ödülü de çoğu zaman tek bir “eureka” anına değil, onlarca yıllık sistematik deneylerin birikimine verilir.
Hasar nereden geliyor?
DNA hasarının kaynağı yalnızca güneş değildir. Sigara dumanındaki kimyasallar, bazı gıdalarda ya da çevrede bulunan kanserojen maddeler, radyasyon ve hücrenin kendi enerji üretiminden çıkan reaktif atıklar da genetik şifreyi bozabilir. Ayrıca DNA kopyalanırken, her bölünmede küçük hatalar da kaçınılmazdır. Bir hücrenin her gün çok sayıda hasarla karşılaştığı tahmin edilir. Hasarlar onarılmazsa mutasyon olarak kalıcılaşabilir; mutasyonların birikmesi ise kanser gibi hastalıkların zeminini hazırlar. Yani onarım sistemleri, sağlığın görünmeyen ama en temel bekçileridir.
Bu çalışmalar neden önemli?
DNA onarımının anlaşılması, bugün kanser biyolojisinin temellerinden biridir. Bazı kanser türleri onarım yollarındaki bozukluklarla ilişkilidir; ayrıca bazı kanser ilaçları, tümör hücrelerinin onarım kapasitesini hedef alacak şekilde tasarlanır. Çünkü hızlı bölünen kanser hücreleri onarıma çok bağımlı olabilir. Bu bilgi, belirli tedavilerin neden bazı hastalarda işe yaradığını açıklayan çerçeveyi de sağlar. Bununla birlikte, onarım mekanizmalarını hedefleyen yaklaşımların hepsi Sancar’ın çalışmalarının doğrudan ürünü değildir; onun katkısı, bu alanın moleküler temelini kurmasıdır.
Elbette bu anlatım, çok daha karmaşık bir sürecin sadeleştirilmiş hâlidir; gerçekte onlarca protein, hasarın türüne göre farklı yolları devreye sokar ve yolların birbiriyle kesiştiği noktalar hâlâ araştırılmaktadır.
Sonuç
2015 Nobel Kimya Ödülü bize şunu hatırlatıyor: Yaşam, hatasız kopyalamaya değil, hataları sürekli düzeltmeye dayanıyor. Lindahl, Modrich ve Sancar, hücrenin bu bakım ekibinin üç farklı vardiyasını çözdü. Sancar’ın payı, morötesi hasarı gideren kesip çıkarma onarımı ve fotolyaz ile kriptokrom ailesinin açıklanmasıdır. Bilimsel bir keşfin ne kadar sabırla, çoğu zaman bir soruyu yıllarca kurcalayarak büyüdüğünün de güzel bir örneği.
Kaynaklar ve Daha Fazla Bilgi
- DNA Researchers Paul Modrich, Aziz Sancar and Tomas Lindahl Win Nobel Prize in Chemistry — NBC News (https://www.nbcnews.com/science/science-news/paul-modrich-aziz-sancar-tomas-lindahl-win-chemistry-nobel-prize-n439891/)
- DNA repair studies win Chemistry Nobel Prize — Lab News (https://labnews.co.uk/dna_repair_studies_win_chemistry_nobel_prize/)
- The 2015 Nobel Prize in Chemistry honors DNA repair studies — Editage Insights (https://www.editage.com/insights/the-2015-nobel-prize-in-chemistry-honors-dna-repair-studies)
